Les pathologies digestives

Hémochromatose Génétique

L’hémochromatose génétique est une maladie génétique fréquente qui entraîne une surcharge en fer. La découverte du gène (HFE) et du variant (p.Cys282Tyr) causant cette maladie en a grandement amélioré la compréhension et la prise en charge. Si le diagnostic est précoce et le traitement adapté, l’espérance de vie est normale. Le retentissement sur la qualité de vie peut cependant rester significatif.

Epidémiologie

La prévalence de l’homozygotie C282Y pour le gène HFE dans la population française se situe entre 0.2 et 0.8 pour 1000, soit approximativement 1 personne sur 200. Bien qu’il s’agisse d’un variant d’origine celte, expliquant un certain gradient de prévalence, il est présent sur l’ensemble du territoire.

L’expression de la maladie est très variable, en effet parmi les homozygotes HFE C282Y, seuls une femme sur dix et un homme sur trois vont développer une maladie sévère. Les homozygotes ont globalement 4 fois plus de risque que la population générale d’avoir une maladie chronique du foie, et un risque de décès lié à une maladie hépatique (en particulier cancer primitif du foie) 7 fois supérieur à celui de la population générale. Il existe par ailleurs un retentissement fonctionnel avec une atteinte ostéo-articulaire fréquente qui engendre un risque d’ostéoporose et d’arthropathie pouvant être invalidante.

Grâce à l’amélioration de la connaissance de la maladie, à la disponibilité d’un test génétique simple, et au dépistage familial, la prévalence des formes sévères au diagnostic a tendance à diminuer. Actuellement autour de 12% des patients ont une fibrose hépatique sévère au diagnostic.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur la mise en évidence du variant p.Cys282Tyr du gène HFE à l’état homozygote. Ce génotype explique plus de 90% des surcharges en fer d’origine génétique. Le test génétique est facilement accessible en routine, et pris en charge par la sécurité sociale. D’autres formes beaucoup plus rares d’hémochromatoses génétiques peuvent être liées à des variants rares ou à l’atteinte d’autres gènes impliqués dans le métabolisme du fer, nécessitant alors une recherche diagnostique spécifique.

En raison de la variabilité de l’expression et en l’absence d’étude ayant évalué l’intérêt d’un dépistage de masse, le dépistage génétique en population générale n’a pas été recommandé. Le diagnostic doit donc être ciblé par les éléments cliniques. Cependant les symptômes sont peu spécifiques (asthénie, douleurs articulaires, perturbations du bilan hépatique) ce qui explique la difficulté à cerner une population cible. Le diagnostic doit néanmoins être le plus précoce possible dans la mesure où la sévérité de la maladie s’accentue à mesure que la surcharge en fer se majore au fil du temps. Il a été bien démontré que plus la surcharge en fer est faible au diagnostic, meilleur est le pronostic.

Les premiers examens biologiques de dépistage, ferritine et coefficient de saturation de la transferrine, doivent être effectués précocement et permettent de rapidement orienter le diagnostic. Le coefficient de saturation de la transferrine, première anomalie biologique présente en cas d’hémochromatose génétique, permet s’il est normal d’écarter avec une quasi-certitude le diagnostic. La ferritine reflète le stock en fer de l’organisme et oriente vers une surcharge en fer. Devant un coefficient de saturation de la transferrine augmenté, contrôlé sur un deuxième prélèvement pour écarter un faux positif, le test génétique confirme le diagnostic devant une homozygotie HFE C282Y.

Il est important de noter que la ferritinémie peut être augmentée, indépendamment du stock en fer, par de nombreux facteurs confondants cliniques ou biologiques, faisant évoquer à tort une surcharge en fer. C’est notamment le cas du syndrome métabolique et de la maladie stéatosique du foie, dont les fortes prévalences entraînent un nombre considérable de cas d’augmentation de la ferritine posant régulièrement un problème diagnostique. L’interprétation de ces résultats nécessite donc fréquemment une expertise de la part d’un médecin spécialiste afin de réorienter correctement le diagnostic, d’éviter les examens inutiles et parfois invasifs, de même que les traitements superflus.

À côté de ce diagnostic orienté, le dépistage familial revêt un rôle majeur dans le diagnostic précoce de cette maladie. S’agissant d’une maladie récessive avec une fréquence importante du variant dans la population, une fois le diagnostic posé chez un cas index, ses apparentés aux 1ers degrés et ses descendants majeurs doivent se voir proposer un dépistage génétique associé à un bilan martial.

Principes de prise en charge

La première étape de la prise en charge est diagnostique. Elle consiste à évaluer la sévérité de la surcharge en fer qui guidera les explorations complémentaires initiales à la recherche des atteintes organiques. En fonction du stade de la maladie, tel que défini par l’HAS (conférence de consensus 2005), sera recherchée une atteinte hépatique, rhumatologique, pancréatique, et cardiaque. En fonction des atteintes initiales, une surveillance spécifique pourra être nécessaire à long terme (dépistage du cancer du foie en cas de cirrhose, suivi du diabète, etc.).

La seconde étape de la prise en charge est thérapeutique, le traitement repose sur la réalisation de saignées dont l’érythropoïèse compensatrice consommera progressivement le stock en fer. La première phase du traitement nécessite la réalisation de saignées très rapprochées (hebdomadaires) pour normaliser le stock en fer. La seconde phase repose sur des saignées dont la périodicité sera adaptée au cas par cas pour maintenir un stock en fer normal/bas. L’équilibration de ce traitement doit être adaptée au cours du temps et nécessite une réévaluation périodique ainsi qu’une bonne coordination entre les différents intervenants.

Le traitement est efficace et prévient l’apparition des complications s’il est initié précocement. En cas d’atteinte organique déjà constituée, il peut permettre une amélioration plus ou moins complète. Seule l’atteinte rhumatologique ne répond que de manière décevante : un tiers des patients s’améliorent, un tiers sont stabilisés et un tiers présentent une aggravation de l’arthropathie.
Le traitement est globalement bien toléré et son coût est très modeste. Bien qu’il puisse être effectué à domicile ou en structure de soins, il peut exister des difficultés d’accès ou d’organisation.

Enjeux et perspectives

La persistance de formes graves au diagnostic et les bénéfices d’un traitement précoce soulignent la nécessité d’améliorer la précocité du diagnostic par une meilleure sensibilisation des médecins généralistes et spécialistes, ainsi qu’un renforcement du dépistage familial.

La forte prévalence du syndrome métabolique et de l’augmentation de la ferritine qui y est associée nécessite de mieux cadrer les situations ne nécessitant pas d’explorations complémentaires.

La prise en charge thérapeutique, bien que globalement adaptée, n’est pas satisfaisante en termes d’efficacité et de qualité de vie pour un nombre conséquent de patients. De nouvelles options thérapeutiques en cours de développement pourraient répondre à ces situations.

Pr E Bardou-Jacquet, Rennes

Références Bibliographiques

  • Pilling LC et al. British Medical Journal 2019;364 :k5222
  • Bardou-Jacquet E et al. Journal of Hepatology 2015 ;62 :682-9
  • Consensus Formalisé, Recommandations, Prise en charge de l’hémochromatose HFE 2005