Epidémiologie
La stéatose hépatique non-alcoolique (ou NAFLD pour non alcoholic fatty liver disease) est la manifestation hépatique du syndrome dysmétabolique. La NAFLD est une entité pathologique qui regroupe différentes lésions hépatiques avec, par ordre croissant de gravité : la stéatose, la stéatohépatite non-alcoolique (NASH : non-alcoholic steatohepatitis), la fibrose, et finalement la cirrhose. Au stade de fibrose avancée/cirrhose, le risque de complication hépatique (décompensation de cirrhose, carcinome hépatocellulaire) est considérablement augmenté, de 20 à 40 fois plus élevé comparé aux patients sans fibrose hépatique 1. Parce qu’elle évolue parallèlement à l’épidémie mondiale d’obésité, la NAFLD est devenue pandémique : des études de prévalence basées sur des tests indirects (enzymes hépatiques, imagerie) ont montré qu’elle touche désormais 25% de la population générale à la fois dans les pays occidentaux et les pays dits en voie de développement. En France, l’estimation la plus récente (cohorte CONSTANCE) montre une prévalence de la NAFLD de 16,7%. Seule une faible proportion de patients NAFLD évolue vers les stades avancés de la maladie : on estime que 20% des patients NAFLD développent une stéatohépatite et que 20% d’entre eux évoluent jusqu’à la fibrose hépatique avancée/cirrhose. Néanmoins, compte tenu de la prévalence très élevée de la NAFLD sans la population générale, ce petit pourcentage représente un nombre très important de patients. Une étude récente issue de la cohorte CONSTANCE a ainsi estimé qu’environ 200 000 personnes en France avaient une NAFLD au stade de fibrose avancée/cirrhose. Des projections estiment que ce nombre va plus que doubler d’ici 2030, et que les complications de cirrhose ainsi que les cas de carcinome hépatocellulaire dus à la NAFLD vont tripler à cet horizon 2. Enfin, 1500 patients par an atteints de NAFLD sont hospitalisés pour biopsie hépatique (enquête PMSI 2018).
Diagnostic, évaluation de la sévérité
L’examen de référence pour le diagnostic et l’évaluation de la sévérité de la NAFLD reste la biopsie hépatique. Néanmoins, compte tenu du caractère invasif de cette procédure, du nombre très important de patients à évaluer, et du faible taux de formes sévères de la maladie, il n’est pas envisageable de proposer cet examen en première intention. Dans la grande majorité des cas, les motifs de découverte de la NAFLD sont : une stéatose hépatique à l’imagerie, une anomalie du bilan biologique hépatique (cytolyse, élévation de la gamma-GT), ou une hyperferritinémie. Le diagnostic de NAFLD est retenu en cas de terrain dysmétabolique et après avoir écarté les autres causes d’hépatopathies chroniques. La biopsie hépatique n’est finalement indiquée qu’en cas de diagnostic difficile.
La sévérité et le pronostic de la NAFLD sont étroitement liés au degré de fibrose hépatique. On dispose désormais de nombreux tests (tests sanguins, appareils d’élastométrie) capables d’évaluer la fibrose hépatique de façon non-invasive 3. Les tests sanguins simples (NAFLD fibrosis score, FIB4) ont l’avantage d’utiliser des paramètres peu coûteux, faciles à obtenir, avec un calcul gratuit sur des sites internet ou des applications smartphones. Ces tests permettent d’éliminer de façon performante la présence d’une fibrose hépatique avancée, ce qui est le cas chez la majorité des patients, mais sont moins utiles pour en affirmer la présence. Par ailleurs, cette évaluation de la fibrose reste « indéterminée » pour un nombre significatif de patients. Les tests sanguins spécialisés (FibroTest, FibroMètre) sont plus performants que les tests sanguins simples et permettent d’estimer plus finement le degré de fibrose hépatique.
Néanmoins, ces tests nécessitent un calcul payant actuellement non remboursé. Les appareils d’élastométrie hépatique sont très performants pour évaluer la fibrose hépatique, et permettent de donner un résultat immédiat lors de la consultation autorisant une décision « en temps réel » pour la prise en charge des patients. Néanmoins, ces dispositifs sont également coûteux et encore non remboursés ce qui limite leur diffusion à plus large échelle.
Actuellement, la stratégie la plus pertinente pour évaluer la sévérité de la NAFLD semble être d’utiliser en première ligne un test sanguin simple. En cas de résultat indéterminé ou positif, un test plus performant (test sanguin spécialisé ou appareil d’élastométrie) permet de mieux préciser le degré de fibrose. La biopsie hépatique n’est finalement réservée que pour les cas de diagnostic difficile.
Traitement
Comme pour toutes les maladies liées à l’obésité, la base du traitement de la NAFLD repose sur la modification du style de vie (adoption d’un régime alimentaire de type méditerranéen, exercice physique régulier et adapté) afin de restaurer l’équilibre entre apports alimentaires et dépenses énergétiques. La perte de 10% du poids du corps est associée à une résolution de la stéatohépatite dans 90% des cas. La chirurgie bariatrique, très efficace pour perdre du poids, permet une amélioration des lésions de fibrose hépatique dès la première année. La stéatohépatite dysmétabolique est d’ailleurs une des comorbidités qui permet de poser l’indication de chirurgie bariatrique avant le diagnostic d’obésité sévère selon les recommandations HAS 2009. Néanmoins, peu de patients présentant une stéato-hépatite sont éligibles à ce type de chirurgie ou arrivent à atteindre et à maintenir l’objectif de perte de poids avec les seules règles hygiéno-diététiques. Pour tous ces patients, un traitement pharmacologique pourrait être indiqué si la fibrose hépatique commence à s’installer. Néanmoins, aucun traitement pharmacologique n’a actuellement d’autorisation de mise sur le marché dans la NAFLD. Actuellement, de nombreuses molécules sont en cours d’évaluation dans des essais thérapeutiques internationaux 4, avec un premier essai de phase III positif présenté en 2019.
Enjeux et perspectives
L’épidémiologie et l’histoire naturelle de la NAFLD restent mal définies, notamment en France, en raison du fait qu’il est impossible d’effectuer des biopsies hépatiques à large échelle au niveau d’une population. De larges études de cohortes utilisant les tests non-invasifs sont donc nécessaires pour mieux identifier les facteurs associés à la sévérité de la maladie, permettant ainsi de définir quels sont les sous-groupes de patients chez lesquels les efforts doivent être concentrés. La NAFLD est une maladie complexe dont la physiopathologie, impliquant de très nombreux facteurs (nutrition, génétique, épigénétique, microbiote, hormones…), reste aujourd’hui encore largement non élucidée. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant l’évolution vers les formes les plus sévères de la maladie permettra d’identifier de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour des traitements innovants et efficaces. L’arrivée espérée prochaine des premiers traitements pharmacologiques va bouleverser les pratiques et poser de nouvelles problématiques à résoudre : comment améliorer le diagnostic non-invasif pour se passer définitivement de la biopsie hépatique (stratification non-invasive de la sévérité de la maladie), et notamment pour identifier les patients avec une forme avancée de la maladie éligible à un traitement pharmacologique ? Comment dépister de façon coût-efficace les patients dans la population générale en collaboration avec les autres spécialités impliquées dans la prise en charge des patients dysmétaboliques (diabétologues, cardiologues, pneumologues, néphrologues, médecins généralistes…) ? Avec quelle molécule (ou association de molécules) commencer le traitement pharmacologique (facteurs prédictifs de réponse, traitement « à la carte ») ? Comment évaluer la réponse au traitement de façon non-invasive ? Quelle stratégie adopter en cas d’échec de la première ligne de traitement (« add on » : ajouter une molécule, ou « switch » : utiliser une autre molécule) ? En résumé : épidémiologie, histoire naturelle, physiopathologie de la maladie, tests non-invasifs des lésions hépatiques pour la pratique clinique, dépistage des formes avancées de la maladie en dehors des unités d’hépato-gastroentérologie, développement et évaluation des nouveaux traitements, évaluation de la place de la maladie hépatique et de ses traitements dans le contexte plus général du syndrome métabolique : la stéatose hépatique non-alcoolique est le Far-West de l’hépatologie.
Pr Jérôme Boursier, CHU lyon
Mots clés
Obésité, Diagnostic non-invasif, Dépistage, Fibrose, Cancer, Traitement innovant
Références
- Nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565.
- Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology 2018;67:123-133.
- Vilar-Gomez E, Chalasani N. Non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease: Clinical prediction rules and blood-based biomarkers. J Hepatol 2018;68:305-315.
- Konerman MA, Jones JC, Harrison SA. Pharmacotherapy for NASH: Current and emerging. J Hepatol 2018;68:362-375.